Gene Therapy Prolongs Survival and Restores Function in Murine and Canine Models of Myotubular Myopathy
Martin Childers
(1, 2)
,
Romain Joubert
(3)
,
Karine Poulard
(4)
,
Christel Moal
,
Robert Grange
(5)
,
Jonathan Doering
(5)
,
Michael Lawlor
,
Branden Rider
,
Thibaud Jamet
(6)
,
Nathalie Danièle
(4)
,
Samia Martin
(3)
,
Thomas Soker
,
Caroline Hammer
(6)
,
Laetitia van Wittenberghe
(7)
,
Mandy Lockard
,
Xuan Guan
,
Melissa Goddard
(4)
,
Erin Mitchell
,
Jane Barber
,
J Koudy Williams
(1)
,
David Mack
,
Mark Furth
(8)
,
Alban Vignaud
(9)
,
Carole Masurier
(3)
,
Fulvio Mavilio
(3)
,
Philippe Moullier
(10)
,
Alan H. Beggs
(11)
,
Anna Buj-Bello
(12)
,
N. Daniele
,
Christel Rivière
1
Wake Forest University
2 University of Washington - Biorobotics Lab
3 Généthon
4 IMBI - Immunologie moléculaire et biothérapies innovantes
5 Virginia Tech [Blacksburg]
6 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
7 I-STEM - Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques
8 Wake Forest School of Medicine [Winston-Salem]
9 Coeur, Muscle et Vaisseaux
10 Inserm UMR 1089 - Laboratoire de Thérapie Génique Translationnelle des Maladies Génétiques
11 Genomics Program and Division of Genetics
12 IGBMC - Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire
2 University of Washington - Biorobotics Lab
3 Généthon
4 IMBI - Immunologie moléculaire et biothérapies innovantes
5 Virginia Tech [Blacksburg]
6 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
7 I-STEM - Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques
8 Wake Forest School of Medicine [Winston-Salem]
9 Coeur, Muscle et Vaisseaux
10 Inserm UMR 1089 - Laboratoire de Thérapie Génique Translationnelle des Maladies Génétiques
11 Genomics Program and Division of Genetics
12 IGBMC - Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire
Christel Moal
- Fonction : Auteur
Michael Lawlor
- Fonction : Auteur
Branden Rider
- Fonction : Auteur
Nathalie Danièle
- Fonction : Auteur
- PersonId : 827994
- ORCID : 0000-0002-7985-2788
Thomas Soker
- Fonction : Auteur
Mandy Lockard
- Fonction : Auteur
Xuan Guan
- Fonction : Auteur
Melissa Goddard
- Fonction : Auteur
- PersonId : 176491
- IdHAL : melissa-goddard
Erin Mitchell
- Fonction : Auteur
Jane Barber
- Fonction : Auteur
David Mack
- Fonction : Auteur
Anna Buj-Bello
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1050604
- IdHAL : a-buj-bello
- ORCID : 0000-0002-1098-3798
N. Daniele
- Fonction : Auteur
Christel Rivière
- Fonction : Auteur
Résumé
Loss-of-function mutations in the myotubularin gene (MTM1) cause X-linked myotubular myopathy (XLMTM), a fatal, congenital pediatric disease that affects the entire skeletal musculature. Systemic administration of a single dose of a recombinant serotype 8 adeno-associated virus (AAV8) vector expressing murine myotubularin to Mtm1-deficient knockout mice at the onset or at late stages of the disease resulted in robust improvement in motor activity and contractile force, corrected muscle pathology, and prolonged survival throughout a 6-month study. Similarly, single-dose intravascular delivery of a canine AAV8-MTM1 vector in XLMTM dogs markedly improved severe muscle weakness and respiratory impairment, and prolonged life span to more than 1 year in the absence of toxicity or a humoral or cell-mediated immune response. These results demonstrate the therapeutic efficacy of AAV-mediated gene therapy for myotubular myopathy in small- and large-animal models, and provide proof of concept for future clinical trials in XLMTM patients.