Behavioral reprogramming : models, algorithms and application to complex diseases
Reprogrammation comportementale : modèles, algorithmes et application aux maladies complexes
Abstract
Complex diseases such as cancer and
Alzheimer’s are caused by multiple molecular perturbations
responsible for pathological cellular
behavior. A major challenge of precision medicine
is the identification of the molecular perturbations
induced by the diseases and the therapies
from their consequences on cell phenotypes.
We define a model of complex diseases, called behavioral
reprogramming, that assimilates the molecular
perturbations to alterations of the dynamic
local functions of discrete dynamical systems inducing
a reprogramming of the global dynamics
of the network. This modeling framework relies
on the one hand, on Control Boolean networks,
which are Boolean networks containing control
parameters modeling the perturbations and, on
the other hand, the definition of reprogramming
modes (Possibility, Necessity) expressing the objective
of the behavioral reprogramming.
Fromthis framework, we prove that the computation
of the cores, namely, the minimal sets of action
enabling reprogramming is a problem of abductive
inference in propositional logic.Using historical
methods computing the prime implicants
of Boolean functions, we develop two methods
computing all the reprogramming cores.
Finally, we evaluate the modeling framework for
the identification of perturbations responsible for
the transformation of a healthy cell into a cancer
cell and the discovery of therapeutic targets on
a model of breast cancer. In particular, we show
that the perturbations inferred by our methods are
compatible with biological knowledge by discriminating
oncogenes and tumor suppressor genes
and by recovering the causal of the BRCA1 gene. In
addition, themethod recovers the synthetic lethality
phenomenon between PARP1 and BRCA1 that
constitutes an optimal anti-cancer treatment because
it specifically targets tumor cells.
Les maladies complexes comme le
Cancer et la maladie d’Alzheimer sont causées
par des perturbations moléculaires multiples responsables
d’un comportement cellulaire pathologique.
Un enjeu majeur de la médecine de précision
est l’identification des perturbations moléculaires
induites par les maladies complexes et les
thérapies à partir de leurs conséquences sur les
phénotypes cellulaires.
Nous définissons un modèle des maladies complexes,
appelé la reprogrammation comportementale,
assimilant les perturbations moléculaires
à des altérations des fonctions dynamiques
locales de systèmes dynamiques discrets induisant
une reprogrammation de la dynamique globale
du réseau. Ce cadre de modélisation s’appuie
d’une part, sur les réseaux booléens contrôlés, qui
sont des réseaux booléens dans lesquels sont insérés
des paramètres de contrôle modélisant les
perturbations et, d’autre part, sur la définition de
modes (Possibilité, Nécessité) permettant d’exprimer
les objectifs de cette reprogrammation.
À partir de ce cadre, nous démontrons que le calcul
des noyaux, c’est-à-dire, des ensembles minimaux
d’actions permettant la reprogrammation
selon un mode s’exprime comme un problème
d’inférence abductive en logique propositionnelle.
En nous appuyant sur les méthodes historiques
de calcul d’impliquants premiers des fonctions
booléennes, nous développons deux méthodes
permettant le calcul exhaustif des noyaux
de la reprogrammation.
Enfin, nous évaluons la pertinence du cadre de
modélisation pour l’identification des perturbations
responsables de la transformation d’une
cellule saine en cellule cancéreuse et la découverte
de cibles thérapeutiques sur un modèle
du cancer du sein. Nous montrons notamment
que les perturbations inférées par nos méthodes
sont compatibles avec la connaissance biologique
en discriminant les oncogènes des gènes suppresseurs
de tumeurs et en récupérant la mutation
du gène BRCA1. De plus, la méthode récupère
le phénomène de létalité synthétique entre
PARP1 et BRCA1, qui constitue un traitement anticancéreux
optimal car il cible spécifiquement les
cellules tumorales.
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